Không giống như những hit thông thường trên các bảng xếp hạng vào thời điểm đó, lời bài hát của "Like a Rolling Stone" không nói về tình yêu, mà bày tỏ sự bất mãn và một mong muốn trả thù.[38][39] Tác giả Oliver Trager mô tả lời bài hát là "lời chế nhạo của Dylan về một người phụ nữ đã hết thời và phải tự chống đỡ trong một thế giới thù địch và xa lạ."[39] Mục tiêu mà bài hát nhắm tới, Miss Lonely (Quý cô đơn độc), đã có mọi thứ thật dễ dàng, cô ấy được học tại các trường tốt nhất và có được những người bạn thượng lưu, nhưng bây giờ hoàn cảnh của cô ấy thật sự khó khăn, cô ấy không có bất cứ trải nghiệm ý nghĩa nào để rèn luyện nhân cách của mình.[39] Câu hát mở đầu đưa ra những hình ảnh trước đây của cô gái:

Once upon a time you dressed so fine (Đã có một thời gian em ăn mặc thật đẹp)Threw the bums a dime in your prime, didn't you? (Ném mấy đồng lẻ trong túi vào những kẻ ăn xin, đúng không em?)[40]

Và đoạn đầu tiên kết thúc với những câu mô tả hoàn cảnh hiện tại của cô ấy:

Now you don't talk so loud (Bây giờ em còn không dám nói chuyện quá lớn)Now you don't seem so proud (Bây giờ em còn không dám quá tự hào)''About having to be scrounging your next meal (Về việc sẽ phải đi ăn xin cho bữa ăn tiếp theo)[40]

Mặc dù mang tính đả kích cay độc, bài hát cũng bày tỏ lòng thương hại đối với Miss Lonely (Quý cô đơn độc), đồng thời là niềm vui và sự tự do khi mất tất cả.[38] Jann Wenner đã nhận xét rằng "Tất cả mọi thứ đều đã biến mất. Bạn là chính bạn, bạn bây giờ đã tự do... Bạn đang rất bất lực và bây giờ bạn không còn gì để mất. Và bạn vô hình-bạn không có bí mật nào-đó là sự giải thoát. Bạn không còn cảm giác sợ hãi nữa."[41] Đoạn cuối cùng kết thúc với 2 câu:

When you ain't got nothing, you got nothing to lose (Khi em chẳng có gì, thì em cũng không còn gì để mất)You're invisible now, you got no secrets to conceal (Em bây giờ vô hình rồi, em không còn bí mật nào để che giấu)[40]

Đoạn điệp khúc lặp đi lặp lại một chủ đề:

How does it feel (Cảm giác thế nào nhỉ)How does it feel (Cảm giác thế nào nhỉ)To be on your own (Khi phải sống một mình)With no direction home (Khi không biết đâu là nhà)Like a complete unknown (Như một kẻ hoàn toàn vô danh)Like a rolling stone (Như một hòn đá lăn)[40]

Với một phong cách hài hước, Dylan đã nhận xét về quan điểm đạo lý của "Like a Rolling Stone" tại một cuộc họp báo ở đài truyền hình và phát thanh KQED vào ngày 3 tháng 12 năm 1965. Một phóng viên đã hỏi Dylan về việc giữ lập trường dứt khoát trong ca khúc về một cô gái, người đó hỏi rằng "Anh có muốn thay đổi cuộc sống họ không? hay anh muốn chỉ ra sự sai lầm trên con đường của họ?" Dylan cười và trả lời, "Tôi muốn chọc tức họ."[42][43]

Người viết tiểu sử cho Dylan - Robert Shelton đã tóm tắt ý nghĩa của ca khúc như sau: "Một ca khúc có vẻ như đang giáng xuống đầu những kẻ thất học. (...)'Rolling Stone' nói về sự mất mát của những người vô tội, những trải nghiệm thật khắc nghiệt. Những chuyện thần thoại, những chỗ dựa, và những niềm tin đã héo mòn, để lộ ra một thực tế rất gay gắt."

Các nhà phê bình đã cố gắng liên hệ những nhân vật trong ca khúc với những người đặc biệt có mối quan hệ với Dylan vào năm 1965. Trong cuốn sách của mình - POPism: The Warhol '60s, Andy Warhol nhớ lại rằng một số đồng nghiệp của ông tin rằng "Like a Rolling Stone" chứa đựng và ám chỉ đến những kẻ thù của chính ông ấy; ông nói, "Khi nghe 'Like a Rolling Stone'—Tôi nghĩ bạn là một nhà ngoại giao đang cưỡi con ngựa sắt, anh bạn à."[44] Lý do đằng sau thái độ thù địch của Dylan với Warhol được cho là do sự đối đãi của Warhol với Edie Sedgwick, một diễn viên và người mẫu. Sedgwick đã từng được cho là nhân vật chính của ca khúc, 'Quý cô đơn độc' ('Miss Lonely').[45] Sedgwick từng có quan hệ tình cảm trong một thời gian ngắn với Dylan vào cuối năm 1965 và đầu năm 1966, trong khoảng thời gian này có một số tranh cãi về việc 2 người từng cùng làm phim.[46] Theo một cộng tác viên của Warhol là Paul Morrissey, Sedgwick có lẽ đã từng yêu Dylan, và cô ấy thật sự sốc khi phát hiện ra Dylan bí mật kết hôn với Sara Lownds vào tháng 11 năm 1965.[46] Tuy nhiên, trong cuốn The Bob Dylan Encyclopedia, Michael Gray cho rằng Sedgwick không có liên hệ gì với ca khúc "Like a Rolling Stone", nhưng lại nói "chắc chắn bóng ma của Edie Sedgwick vẫn quanh quẩn trong album Blonde on Blonde".[47]

Greil Marcus nói đến ý kiến của nhà sử học Thomas Crow rằng Dylan đã viết ca khúc như một lời nhận xét về hoàn cảnh của Warhol: "Tôi đã nghe Thomas Crow nói chuyện về điều đó... "Like a Rolling Stone" nói về mối quan hệ giữa Edie Sedgwick và Andy Warhol, có lẽ đó là một vài thứ mà Dylan thấy ngoài mặt, chứ không phải của từng cá nhân trong số họ, nhưng có một số thứ anh ta thấy và sợ rằng đó là một thảm họa đang dần lù lù hiện ra và anh ta đã viết ca khúc để cảnh báo, và nó rất thuyết phục."[48] Joan Baez, Marianne Faithful và Bob Neuwirth cũng bị tranh cãi và xem lạ mục tiêu cho sự khinh bỉ này của Dylan.[28][49][50] Người từng viết tiểu sử của Dylan -Howard Sounes khuyên rằng không nên biến ca khúc thành câu chuyện đời của ai đó, và đề nghị rằng "nhiều khả năng rằng bài hát chỉ nhắm vào những điều chung chung giả tạo mà Dylan nhận thấy." Sounes cho biết thêm, "Có những điều trớ trêu trong thực tế rằng một trong những ca khúc nổi tiếng nhất thời đại folk-rock—một thời đại cùng nhau thể hiện ước nguyện hòa bình lại mang chủ đề trả thù."[51]

Mike Marqusee đã viết rất nhiều về những mâu thuẫn trong cuộc sống của Dylan lúc bấy giờ, với sự chối bỏ và tẩy chay từ những khán giả dòng nhạc dân gian của ông và những lý lẽ dứt khoát từ những người thân thuộc. Ông cho rằng bài hát có lẽ đã hiển nhiên dính dáng tới nhiều thứ. "Ca khúc chỉ có thể đạt được cảm xúc cao nhất khi có ai đó nhận ra rằng nó được hát, ít nhất một phần, cho chính bản thân người ca sĩ đó: anh ta là người 'không biết đâu là nhà'."[52] Bản thân Dylan đã từng nói rằng sau một tai nạn xe môtô vào nằm 1966, ông nhận ra rằng "khi tôi sử dụng những từ như 'he' và 'it' và 'they' (những từ thuộc ngôi thứ 3) và nói về những người khác, thật ra tôi đang nói về chính tôi chứ không ai khác."[49]